Why in IHD ( also in atherosclerosis ) patients during Exercise normal vasodilatory response is replaced by paradoxical vasoconstrictory response of Coronary artery?

نویسنده : دکتور نبیل پاکطین 

 

The normal, healthy endothelium regulates vascular tone and structure and exerts anticoagulant, antiplatelet, and fibrinolytic properties. endothelium contributes  to  the  local regulation  of  vasomotor tone and the maintenance of a non thrombogenic surface, acts as a  selective  barrier  controlling  permeability and  transport  of  solutes  and  macromolecules  to  help  metabolize many factors circulating in the blood or generated locally, and helps to control the proliferation of underlying vascular smooth muscle cells and to regulate the adhesion and extravasation of neutrophils, monocytes, and lymphocytes.

 

These properties are due to the ability of endothelial cells to sense humoral and haemodynamic stimuli.

Three basic mechanisms underlie these properties: the secretion of endothelium-derived factors; the expression at the cell membrane surface of binding proteins, adhesive molecules, and metabolizing enzymes (converting enzymes); and shape changes.

 This  maintenance of vascular tone is accomplished by the release of numerous dilator and constrictor substances. A major vasodilative substance released by the endothelium is nitric oxide (NO), originally identified as endothelium-derived relaxing factor (EDRF). Other endothelium-derived vasodilators include prostacyclin and bradykinin. Prostacyclin acts synergistically with NO to inhibit platelet aggregation. Bradykinin stimulates release of NO, prostacyclin, and endothelium-derived hyperpolarizing factor, another vasodilator, which contributes to inhibition of platelet aggregation.

Bradykinin also stimulates production of tissue plasminogen activator (t-PA), and thusmay play an important role in fibrinolysis. platelet aggregation.

The endothelium also produces vasoconstrictor substances, such as endothelin (the most potent endogenous vasoconstrictor identified to date) and angiotensin II. Angiotensin II not only acts as a vasoconstrictor but is also pro-oxidant and stimulates production of endothelin. Endothelin and angiotensin II promote proliferation of smooth muscle cells and thereby contribute to the formation of plaque. Activated macrophages and vascular smooth muscle cells, characteristic cellular components of atherosclerotic plaque, produce large amounts of endothelin.
Under Normal conditions, relaxing factors, especially nitric oxide (NO),Are predominantly released by endothelial cells. Here we focuses on how the secretion by endothelial cells of vasoactive substances controls the changes in the tone of the underlying vascular smooth muscle cells and on why dysfunction of the endothelial cells may underlie or accompany atherosclerotic processes.

Endothelial dysfunction is a systemic disorder and a critical element in the pathogenesis of atherosclerotic diseases and its complications. Endothelial dysfunction can be defined as, “the partial or complete loss of balance between vasoconstrictors and vasodilators, growthpromoting and growth inhibiting factors,proatherogenic and antiatherogenic factors”. In endothelial dysfunction, there is reduction in the bio-availability of vasodilators, in particular, nitric oxide (NO), whereas endothelial derived contracting factors are increased.

atherosclerosis of epicardial conductance vessels impairs the activity of EDRF, thereby altering the dynamic balance of neural and humoral factors acting on the vascular wall in favor of vasoconstriction, which may facilitate episodes of myocardial ischemia in the presence of epicardial artery stenoses. 

More importantly, endothelial vasodilator dysfunction is not confined only to atherosclerotic epicardial conductance vessels but may also extend into the coronary resistance vasculature even in the absence of obstructive epicardial artery disease. 
Since in the absence of obstructive lesions within epicardial conductance vessels, coronary blood flow is regulated by the resistance vasculature, defective endothelium-mediated dilation of the resistance coronary arteries may contribute to an abnormal coronary blood flow regulation even in early stages of coronary atherosclerosis.Endothelial vasodilator dysfunction of the coronary resistance vasculature is associated with exercise-induced myocardial ischemia in patients without hemodynamically significant stenoses of their epicardial arteries.
The dilation of smooth coronary arteries during exercise may be due to a combination of factors that includes elevated perfusion pressure, formation of vasodilatory metabolites, an increase in B1-adrenergic stimulation, and the release of vasoactive substance(s) by a healthy vascular endothelium.
the coronary flow may also be reduced as a result of heightened vasomotor tone at the site of an occlusive plaque . the area of a coronary artery that is affected by an atherosclerotic plaque is particularly susceptible to vasospasm because of the associated endothelial dysfunction and reduced bioavailability of nitric oxide in response to vasodilatory stimuli . 
the length of the stenosis also plays an important role in determining coronary blood flow . a stenosis of more than 5 mm and multiple stenosis in the same artery have more profoundly deleterious effects on coronary blood flow than does a single stenosis of less than 5 mm . when atherosclerosis is eccentric , a normal portion coronary artery can undergo dynamic changes in tone , which if augmented , can produce critical stenosis . The net coronary flow in the presence of coronary stenosis is determined not only by the net perfusion pressure but also by the presence or absence of collateral vessels to the ischemic region .

Beta-adrenergic mechanisms can mediate an increase in coronary blood flow and an increase in cross sectional area of epicardial coronary arteries. Smooth coronary segments dilate with sympathetic nerve stimulation induced by the cold pressor test while vessels with irregularities and tenosis constrict. 

اندوتلیل نارمل ، تون وساختمان رگ ها را تنظیم کرده و وظایف انتی کواگیولانت ، ضد پلات لیت ها و خصوصیات فبرینولایتیک را اعمال می کند . اندوتلیم زمینه ساز تنظیم تون     Vasomotorو حفظ سطح غیر ترومبوجنیک است که به مثابه مانعه انتخابی در کنترول قابلیت نفوذ پذیری و ترانسپورت مواد و ماکرومالیکول ها عمل کرده که در میتابولیزم  فکتور های دورانی  مختلفه خون یا نواحی موضعی کمک کرده و همچنان تکثر  حجرات عضلات صاف را  کنترول کرده و چسپندگی ، extravasation  نیوتروفیل ها ، مونو سیت ها و لمفوسیت ها را تنظیم می کند . 
این خصوصیات از سبب توانایی قوی اندوتیل در احساس تحریکات خلطی و هیموداینامیک است . سه میکانیزم اساسی در همچون خصوصیات اندوتیل نقش بازی می کند  : افراز فکتور های مشتق شده اندوتلیل ،expression در سطح غشایی حجروی پروتین های التصاقی binding proteins ، مالیکول های التصاقی ، انزایم های میتابولیز کننده ( converting enzymes ) ، و تغییر در شکل .
حفظ تون رگ  ها توسط افراز مواد مختلفه انبساطی و انقباضی اعمال میشود . ماده بسیار مهم انبساط دهنده که توسط اندوتیل افراز میشود همانا نایتریک اکساید یا NO است ، که اساساً بنام endothelium-derived relaxing factors (EDRF) یاد میشود . انواع دیگر EDRF شامل پروستاسیکلین و برادیکنین است .  prostacyclin با نایتریک اکساید به گونه synergistic عمل می کند که تا از التصاق پلاتلیت ها جلوگیری کند . bradykinin افراز NO یا نایتریک اکساید ، پروستاسکلین و endothelium-derived hyperpolarizing factor و دیگر vasodilator ها را سهولت بخشیده تا از التصاق پلاتلیت ها جلوگیری نماید .
برادیکنین تولید tissue plasminogen activator یا t-PA را تحریک کرده و بدین لحاظ یک نقش مهم را به مثابه فبرینولایز التصاق پلاتلیت ها بازی می کند . اندوتیل همچنان مواد مقبض وعایی یا vasoconstrictor مثل اندوتلین ( قویترین مقبض وعایی شناخته شده تاکنون) و انجوتنسین II . آنجیوتنسین II نه تنها به مثابه مقبض وعایی بلکه به مثابه یک Pro-oxidant و محرک تولید اندوتلین نیز عمل می کند . اندوتلین و آنجیوتنسین II تکثر حجرات عضلات صاف را سبب شده و بدین لحاظ منجر به تشکل پلاک( plaque) میشود . ماکروفاژ ها و حجرات عضلات صاف فعال شده رگ ها ، اجزای وصفی حجروی پلاک اتیروسکلروتیک بوده که باعث تولید مقدار زیاد اندوتلین میشود .
در شرایط نارمل ، فکتور های انبساط دهنده خصوصاً NO به گونه قابل ملاحظه توسط حجرات اندوتلیل افراز میشود . درین جا بحث ما بر سر افراز مواد vasoactive از حجرات اندوتلیل است که چگونه تون حجرات عضلات صاف رگ ها را کنترول کرده و چرا اختلال وظیفوی حجرات اندوتلیل endothelial dysfunction زمینه ساز و یا توام با پروسه اتیروسکلروز است .
اختلال وظیفوی اندوتلیل یک تشوش سیستمیک بوده که یک جزو بحرانی در پتوجنیز بیماری های آتیروسکلروتیک و اختلاطات آن می باشد . اختلال اندوتلیل عبارت از : ضیاع قسمی یا کامل تعادل بین خصوصیات انقباض دهنده و انبساط دهنده رگ ها اندوتلیل ها ، فکتور های رشد دهنده و نهی کننده رشد حجرات ، فکتور های proatherogenic  و antiatherogenic اندوتلیل رگ ها می باشد . در اختلال وظیفوی اندوتلیل ، یک کاهش در bioavailability   توسع دهندگان (vasodilators) بوجود آمده ، خصوصاً ، نایتریک اکساید (NO) ، در حالیکه فکتور های تقلص دهنده مشتق شده از اندوتلیل endothelial derived contracting factors )) افزایش می یابد .
اتیروسکلروز رگ های هدایتی ( vondactance) اپیکارد فعالیت EDRE را مختل ساخته ، بدین لحاظ تعادل داینامیک فکتور های عصبی و خلطی جدار رگ ها را که در حالات vasoconstriction کمک کننده واقع میشود ، تغییر داده که در موجودیت تضیق شریان اپیکاردیال هجمه های اسکیمی مایوکارد را سهولت می بخشد . نقطه مهم تر اینجاست که ، اختلال vasodilator  اندوتیل تنها در رگ های هدایتی اتیروسکلروتیک اپیکارد محدود نبوده ، می تواند که در اوعیه مقاومتی (resistance) کرونر حتی عدم موجودیت بیماری های بندشی شرایین اپیکارد نیز توسعه یابد .
پس در عدم موجودیت آسیب بندشی رگ های هدایتی اپیکارد جریان کرونر توسط اوعیه مقاومتی تنظیم میشود ، توسع ناقص بوسیله ی اندوتیل شرایین مقاومتی کرونر زمینه را برای جریان غیرنارمل حتی در مراحل مقدم اتیروسکلروز کرونر مساعد می سازد . اختلال vasodilator اندوتلیل اوعیه مقاومتی کرونری باعث  اسکیمی ناشی از جهد فزیکی نزد بیماران بدون تضیق قابل ملاحظه هیموداینامیک شرایین اپیکارد می شود .
توسع شرایین کرونر در اثنای فعالیت فزیکی از سبب ترکیب فکتور های چون بلند رفتن فشار پرفیوژن ، تشکل میتابولیت های vasodilatory ، افزایش تحریک آخذه های B1-adrenergic و افراز مواد vasoactive  توسط اندوتلیل سالم وعایی می باشد . پس در یک اندوتلیل که وظایف آن مختل بوده این فعالیت ها در جریان فعالیت فزیکی صورت نگرفته و این عمل متناقض آن باعث پاسخ غیر نارمل شرایین کرونر شده و زمینه را برای آنجین یا خناق صدری مساعد می سازد . جریان خون کرونر همچنان از اثر کاهش تون وازوموتور در ناحیه انسدادی پلاک ، کاهش میابد . ناحیه شریان کرونر که توسط پلاک آتیروسکلروتیک متاثر شده است ، همین ناحیه به vasospasm مساعد میباشد ، زیرا که این ناحیه اختلال وظیفوی اندوتلیل داشته و در این ناحیه کاهش bioavailability  نایتریک اکساید در پاسخ تحریک vasodilatory رخ می دهد . 
طول تضیق همچنان یک نقش مهم را در تعیین جریان خون بازی می کند . یک تضیق بیشتر از 5 میلی متر و تضیق متعدد در عین شریان ، تاثیر بسیار وخیم بالای جریان خون را نسبت به تضیق واحد کمتر از پنج ملیمتر دارد . زمانیکه آتیروسکلروز eccentric  باشد ، قسمت نارمل شریان کرونر دستخوش تغییر قوی در تون خود شده که اگر این تغییر شدید تر شود ، باعث تضیق شدیدتر میشود . جریان نهای کرونر در موجودیت تضیق نه تنها توسط فشار نهایی پرفیوژن ( net perfusion pressure) تعیین میشود که همچنان توسط موجودیت و عدم موجودیت اوعیه کولاترال در ناحیه اسکیمیک نیز تعیین میشود .
میکانیزم های بیتا ادرنرجیک همچنان در افزایش جریان کرونر و افزایش مساحت مقطعی (cross sectional area) شرایین کرونر اپیکارد نیز نقش به سزا بازی می کند . قسمت های عضلات صاف کرونر با تحریک عصب سمپاتیک توسط تست های Cold pressor توسع کرده در حالیکه رگ های غیر منظم و متضیق ، تقبض در زمان معروض شدن به سردی تقبض می کنند .